1. Generalités
2. Définition

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif clonal dû à la transformation d’une cellule souche pluripotente de la lignée granuleuse et caractérisée sur le plan cytogénétique par la présence de la translocation t(9 ;22).

1. Epidémiologie

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est la première affection maligne monoclonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH) pour laquelle une anomalie chromosomique acquise a été identifiée : le chromosome Philadelphie (Ph). Elle constitue la plus fréquente des syndromes myéloprolifératifs.

Elle représente 15 % de l’ensemble des leucémies de l’adulte et 2 à 5 % des leucémies de l’enfant.  Elle affecte les deux sexes, avec une légère prédominance masculine, le sex-ratio Homme / Femme est estimé à 1,3.

Sa fréquence augmente avec l’âge. Elle peut survenir à tous les âges de la vie ; cependant, l’âge médian des patients lors du diagnostic est d’environ 65 ans.

Son incidence est d’environ 1 cas par an pour 100 000 habitants, soit, en France, environ un peu moins de nouveaux cas par an.

2. Physiopathologie

La LMC est liée à la survenue dans une cellule souche hématopoïétique d’une anomalie génétique spécifique, acquise, une translocation réciproque et équilibrée touchant les chromosomes 9 et 22 : la translocation (9 ; 22).

Le chromosome 22 est raccourci par l’échange de matériel (der22) et est historiquement appelé «chromosome de Philadelphie» car découvert par des chercheurs de cette ville en 1960.
La conséquence moléculaire de la t(9 ; 22) est la formation d’un gène et d’un transcrit de fusion entre les gènes BCR (situé sur le chromosome 22) et ABL («Abelson», situé sur le chromosome 9).
Le gène ABL code une protéine à activité tyrosine kinase qui est alors délocalisée du noyau vers le cytoplasme et dont l’activité devient permanente par la fusion avec le gène BCR. On parle d’activation constitutive de la kinase, qui interagit avec de nombreuses voies de signalisation. Les conséquences cellulaires de l’activation de la protéine de fusion BCR-ABL sont une prolifération excessive des cellules de la lignée granuleuse, une diminution de l’apoptose et une perte de l’adhérence cellulaire, ce qui explique l’hyperleucocytose et la myélémie

2. Diagnostic

2.1 Phase chronique

2.1.1 Circonstance de découverte

La découverte peut être :

• Fortuite : à l’occasion d’une numération- formule sanguine (NFS) de « routine ».
• Signes cliniques : la splénomégalie (SPMG) retrouvée dans plus de 50% des cas de LMC a la phase chronique ou par d’autres signes généraux non spécifiques à la maladie.
• Complications : liées à une thrombopénie tels que des saignements, liées à une thrombocytémie, notamment les complications thrombotiques, ou plus fréquemment, des complications à type de goutte du fait de taux élevés d’acide urique.

2.1.2 Signes Cliniques

Les signes habituellement retrouvés sont

• Une altération de l’état général
• Une satiété rapide ou encore des douleurs abdominales
• Une augmentation du volume de la rate (splénomégalie) est également observée dans la majorité des cas.

2.1.3 signes paracliniques

• Hémogramme

Essentiel au diagnostic, elle révèle :

• Une hyperleucocytose franche supérieure à 20000 voire 50000 /L dans 85% des cas avec 90 à 95% d’éléments granuleux :
• Une polynucléose neutrophile (40-60%)
• Une myélémie constante harmonieuse sans hiatus de différenciation (myéloblastes, promyélocytes, myélocytes, métamyélocytes = 10-50%)
• Une blastose faible inférieure à 5%
• La morphologie de ces éléments granuleux est normale.

Remarque : l’hyperleucocytose peut être franche supérieure à 100 000 GB/L

• Une anémie normochrome normocytaire arégénérative modérée ou absente.
• Une fausse macrocytose
• Une thrombocytose supérieure à 500 G/L 
• Myélogramme

Il montre une moelle dont la richesse cellulaire est augmentée, avec une hyperplasie granuleuse marquée et une blastose médullaire inférieure à 10 % en phase chronique. On peut trouver, comme dans le sang, une basophilie, voire une éosinophilie. Les mégacaryocytes sont souvent en nombre augmenté et de petite taille. Inutile pour le diagnostic de LMC, le myélogramme permet cependant de confirmer la phase de la maladie et de réaliser le caryotype initial.

• Le caryotype :

Il est réalisé sur échantillon médullaire, met en évidence dans 95 % des cas la présence du chromosome Philadelphie, classiquement présent dans toutes les cellules. Indispensable au diagnostic, il permet aussi de détecter des anomalies cytogénétiques surajoutées et donc de préciser la phase de la maladie.

• L’hybridation in situ ou FISH :

Elle visualise directement le gène de fusion BCR-ABL sur les noyaux, qu’il y ait translocation visible en cytogénétique ou pas. L’avantage de cette technique est de détecter les remaniements BCR-ABL sans chromosome Philadelphie et d’être plus sensible que le caryotype. Elle ne permet pas, en revanche, de mettre en évidence des anomalies cytogénétiques additionnelles. Cependant, elle peut être utile pour rechercher une délétion du chromosome 9, reconnue comme facteur pronostique péjoratif.

• Biologie moléculaire par PCR

Le critère fondamental du diagnostic est la présence du gène de fusion BCR-ABL détecté par biologie moléculaire. La reverse transcriptase polymérase Chain reaction (RT-PCR) met en évidence le transcrit de fusion Bcr-Abl dans les cellules médullaires ou plus facilement, à partir d’un prélèvement sanguin. Elle permet de définir le sous-type moléculaire produit. Cet examen est aujourd’hui indispensable au diagnostic de LMC. Il peut être réalisé à partir d’un prélèvement sur un simple tube à numération de type éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), et même après 36 heures à température ambiante.

• Phase d’accélération

Elle correspond à la transition entre la phase chronique et la phase blastique. Sa durée est de 12 à 18 mois en moyenne.

2.2.1 Signes cliniques

En phase aigüe, l’altération de l’état général est souvent marquée, les douleurs osseuses sont fréquentes et le syndrome tumoral peut comporter, outre la splénomégalie, des adénopathies et une hépatomégalie. Des localisations extra hématopoïétiques sont possibles, en particulier méningées ou des tissus mous (chloromes). Des manifestations en rapport avec l’insuffisance médullaire peuvent être présentes, telles des hémorragies, des infections ou un syndrome anémique marqué.

2.2.2 Signes paracliniques

 L’un au moins des critères suivants est présent :

– blastes sanguins ou médullaires entre 15 et 29 %

– blastes + promyélocytes sanguins et médullaires

> 30 % et blastes < 30 %

– basophiles sanguins ≥ 20 %

– plaquettes < 100 G/l en l’absence de toxicité médicamenteuse

2.2.3. Classification OMS 2016 de la phase accélérée

Critères de la phase accélérée de la LMC (OMS 2016) : un ou plusieurs des critères suivants :

• Persistance ou augmentation de la splénomégalie, ne répondant pas au traitement
• Persistante ou augmentation du nombre des leucocytes au-delà de 10 G/L, ne répondant pas au traitement
• Persistance ou augmentation de la thrombocytose (> 1000 G/L), ne répondant pas au traitement
• Persistance d’une thrombopénie < 100 G/L, sans lien avec le traitement
• Présence d’au moins 20% de basophiles dans le sang
• Présence de 10-19% dans le sang et ou la moelle osseuse
• Présence d’anomalies cytogénétiques clonales additionnelles au Ph1, incluant les anomalies de première importance (doublement du Ph1, trisomie 8, isochromosome 17q, trisomie 19), ou un caryotype complexe, ou des anomalies en 3q26.2  
• Toute anomalie clonale nouvelle dans des cellules Ph1+ survenant pendant le traitement.

2.3 Phase d’acutisation

2.3.1 Signes cliniques

Elle survient avec un délai médian de 4 ans et se définit par la présence de plus de 20 % de blastes médullaires ou plus de 30 % de blastes et promyélocytes sanguins ou médullaires. Elle s’accompagne en général d’une majoration des signes cliniques d’accélération (altération de l’état général, splénomégalie, anémie, thrombopénie, fibrose médullaire) et parfois d’une symptomatologie propre : fièvre, hépatomégalie, adénopathies et douleurs osseuses. Comme toute leucémie aiguë, elle est possiblement accompagnée d’un syndrome tumoral et de signes d’insuffisance médullaire. Des localisations blastiques extramédullaires peuvent également se voir, notamment une atteinte méningée ou des chloromes des tissus mous.

1.3.2 Signes paracliniques

Classification OMS 2016 de la phase acutisée

• Blastes sanguins ou médullaires ≥20%
• Présence de blastes extramédullaire

4. Traitement
   1. Standards

Le traitement est base sur l’utilisation des inhibiteurs de la Tyrosine Kinase (ITK).

On distingue les ITK de 1^er génération (Imatinib), de 2^e génération (bosutinib, dasatinib, nilotinib) et de 3^e génération (ponatinib).

1. Recommandations locales

• Excepte le nilotinib, tous les autres ITK sont disponibles et utilisables en pratiques.

5. Surveillance
   La LMC est un modèle de suivi hématologique. La surveillance des patients doit être régulière.
   Elle associe :
   – un examen clinique, avec palpation splénique ;

– une surveillance de l’hémogramme, fréquent au début, pour suivre la diminution puis la disparition de la leucocytose, de la myélémie et des autres anomalies présentes au diagnostic, jusqu’à normalisation complète (réponse hématologique complète) ;
– une surveillance cytogénétique, imposant un caryotype sur moelle tous les six mois, jusqu’à ce que la t(9 ; 22) soit indétectable (réponse cytogénétique complète) ;
– une surveillance moléculaire de la décroissance du taux de transcrit BCR­ABL, réalisée sur un prélèvement sanguin trimestriel puis semestriel.

 Cette surveillance est en principe poursuivie à vie, même lorsque le taux sera indétectable (réponse moléculaire).
Un des enjeux des nouveaux médicaments ciblés oraux est de convaincre le patient de la nécessité d’une observance parfaite, obligatoire pour l’obtention d’une très bonne réponse clinique et biologique.